伏立康唑TDM在恶性血液病患者中的评测
发布日期：
2025-01-17
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对于恶性血液病（MH）患者，由于其长期处于中性粒细胞减少状态，且接受免疫抑制药物治疗，易发生侵袭性真菌感染（IFI），为此通常会使用伏立康唑进行治疗或预防。鉴于伏立康唑血药浓度具有个体间或个体内差异大的特性，受干扰的因素很多，而且有较明显的副作用，医院普遍要求对伏立康唑服用患者进行药物浓度的监测（TDM），以保证药物的谷浓度保持在一定范围内（通常为1-5 mg/L水平）。


虽然目前对伏立康唑的TDM已逐渐推广开，但是具体描述伏立康唑在医院控制水平的文献并不多。本研究所在的玛格丽特公主癌症中心（PM）将伏立康唑TDM视为常规需检测的项目，研究者收集部分数据回顾性的分析了在该院正常用药情况下，患者体内伏立康唑的浓度规律，同时观察伏立康唑在谷浓度过高情况下的安全性 。


试验结果





为了在后期数据分析时能明确伏立康唑浓度波动的原因，该研究要求受试者均为本院住院患者，而且其首次用药需再院内实施。在数据记录上，除了药物谷浓度外 ，还包括用药原因、肝肾功能状况、是否有其他干扰性药物混用情况等。

依据上面的标准，本次研究共入选56为患者。在首次伏立康唑谷浓度检测的数据中 ，有41位（73.2%）达到了治疗范围（1-5 mg/L）。其中30位（73.2%）在整个治疗过程中，浓度均维持在治疗范围内；有10位（24.4%）在第二阶段超出了范围（7为超高，3位低于有效范围） ，有1位（2.4%）在第3阶段超出了范围（偏低）。15位初始检测不在范围的患者中，11位（73.3%）浓度偏高 ，4位（26.7%）浓度偏低。此外，这15位患者中，8位患者经过剂量调整血药浓度恢复到有效浓度范围，7位则因为副作用或其他原因停止了伏立康唑用药（如图一所示）。


伏立康唑TDM在恶性血液病患者中的评测


图1，伏立康唑监测流程图

在患者治疗过程中，23位（41.1%）有过副作用 ，这其中8位（34.8%）发现伏立康唑浓度过高。表1详细描述了这8位患者的诊断、感染和后续治疗情况。所有有副作用的患者中，19例发生转氨炎，3例同时出现转氨炎和神经毒性，1例（1.8%）出现光失 。特别是转氨炎，总共有28个不同的发作程度 ，其中12例（42.9%） 1级转氨炎；12例（42.9%）2级;3级3例（10.7%）；1级（3.5%）4例. 在23位出现不良反应的患者中，有5位（21.7%）最终停止伏立康唑治疗 。

在全部患者中 ，39人曾服用可能影响伏立康唑代谢的其他药物。这些药物包括质子泵抑制剂pantoprazole和fluoxetine（可能引起伏立康唑水平升高） ，CYP2C19诱导剂letermovir（可能引起伏立康唑水平下降） 。其中34人治疗期间服用了pantoprazole 。这34人中，有25人伏立康唑初测水平保持正常，6人偏高 ，3人偏低，而且还有18人发生过副反应（其中4人属于伏立康唑水平偏高） 。1位患者服用letermovir，但血药水平正常，也没有副反应。2位患者同时服用pantoprazole和letermovir，血药水平正常 ，无副反应。但是1位患者同时服用了pantoprazole和fluoxetine，表现出伏立康唑水平升高，但没有发生副反应 。

伏立康唑TDM在恶性血液病患者中的评测

表1. 伏立康唑血药浓度偏高患者（n=8）的副作用统计



结论





本研究的其中一个目的是观察患者在正常治疗用药情况下，伏立康唑的血药水平是否在正常治疗范围内，以及相关的副作用发生率。
该研究所获得的73%的起始药物浓度在正常范围 ，高于以前报道的53%的数值[1]，而高血药浓度的比例（21.4%）则要低于以前的报道（26%）[2]。造成这一差异的因素可能是不同的研究定义了不同的正常参考值范围 ，或者采血时间控制不同。此外，该研究针对26例血药浓度不在范围的情况进行了药物调整，其中17例恢复到正常，可见伏立康唑TDM有助于临床用药。
本研究中41.1%的副反应发生率与其他研究报道的相似（42%）[3]。但是发生副反应的患者中仅有34.8%（8例）血药浓度是超标的。很难直接将这些副作用的发生于伏立康唑血药浓度高联系起来，而且可以推测，伏立康唑在正常水平是也可能导致副反应。不过，在本次研究中的3例神经毒副作用的患者均有过高的的伏立康唑谷浓度的情况（>5.5mg/L），而其他患者没有。
该文献的局限在于样本量依然很小，因此发现部分特征性变化时，依然不能给出一个明确的结论。比如本研究发现3例神经毒副作用的患者均有药物浓度过高的情况，但是也不能将其归结为只有高药物浓度才发生神经毒性。



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伏立康唑TDM在恶性血液病患者中的评测

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检测项目


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参考文献：

1. Sebaaly, J.C., S.H. MacVane, and T.B. Hassig, Voriconazole concentration monitoring at an academic medical center. Am J Health Syst Pharm, 2016. 73(5 Suppl 1): p. S14-21.

2. Yi, W.M., et al., Voriconazole and posaconazole therapeutic drug monitoring: a retrospective study. Ann Clin Microbiol Antimicrob, 2017. 16(1): p. 60.

3. Park, W.B., et al., The effect of therapeutic drug monitoring on safety and efficacy of voriconazole in invasive fungal infections: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis, 2012. 55(8): p. 1080-7.





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